2005年斯坦福的一个实验表明，获得年轻小鼠血液的老龄鼠能够恢复组织活力、改善认知和体能。这引发对年轻血液时是否隐藏逆转衰老秘密的研究热潮。2017年美国还出现售卖8000美刀一升年轻人血浆的公司！年轻人的血液是不是年轻的源泉？但其中某些分子可能有助于再生神经元和血管。至于逆转老龄化时钟可能还需要修改更多。小时候有没有听过类似“村民每年被迫献祭童男童女供恶魔吸血以保青春”的故事？虽然故事里总会出现一个英雄除掉恶魔解救被献祭的无辜孩子，可为什么恶魔会有这种想法呢？更惊人的是，2005年科学家发现：年轻的血液隐藏着对付老年衰退的秘密！古人的幻想好像也不完全是瞎想。。。？！

这听起来像是科幻电影中的场景：研究人员在2005年做过一个实验，让老龄鼠和年轻鼠共享一个循环系统。年轻小鼠的血液似乎能够令老龄鼠的许多组织恢复了活力,并提高了他们的认知和体能。科学家最初使用这种称为“联体共生实验”来研究诸如一个个体的体液中的分子是否会改变另一个个体的生理。由于衰老的特征是大多数组织再生能力受损，当时斯坦福大学的研究人员想用该方法来研究有关老龄生物中的组织再生是由于细胞固有变化还是其周围环境的某些变化引起的。

但这研究结果一公布，科学家和公众都被年轻血液长生不老药的诱人概念吸引了。 2017年，总部位于加利福尼亚州的初创公司Ambrosia开始出售每升8,000美元的年轻血浆（血液的液体成分）输血，尽管缺乏临床试验表明该疗法对人类安全有效！但是，由于后来出现了对未来从年轻人强制采血以维持老年人回春的恐惧，这种热度很快被降温了。今年2月，由于担忧将基于小鼠的研究结果过早地在人体上开展不成熟的应用，美国FDA对“输注年轻人血浆”发出了警告，并指出它们无论对人类衰老相关疾病或其他疾病均没有“临床证明的益处”。在FDA发布声明的同一天，Ambrosia宣布将停止其输血生意。现在，这家初创公司已经完全关门了。

在围绕年轻血液的最初狂热之后，研究人员正在采取一种更严格的方法。他们不去试图逆转衰老，而是希望能鉴别出引发联体共生实验中所观察到的惊人变化的分子因素——年轻血液中到底哪些分子可以帮助治疗老年性疾病？科学家们希望能找到治疗与衰老相关的特定疾病——如黄斑变性或阿尔茨海默氏病——的“钥匙”。与单纯地为患者输入年轻血液相比，有针对靶标的方法可以更快地产生实用的治疗方法，并且减少伦理和其他方面的问题。

大脑强化剂
随着年龄的增长，人体中的衰老和再生因子相对丰度会发生变化。衰老因子会降低我们维持和修复组织结构和功能的能力，而再生因子则可以提高这些能力。出生时，我们的血液中含有的再生因子（例如催产素oxytocin，能使小鼠的骨骼肌干细胞恢复活力）比衰老因子更多。但是随着年龄的增长，这种平衡逐渐趋向于有利于衰老因子——例如蛋白质嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin，被认为在年龄相关疾病发生的系统性炎症中起作用）。

小鼠联体共生实验为研究人员提供了一种识别再生因子的方法：研究人员可以比较老龄鼠从年轻小鼠那里获得血液前后体内各种蛋白质、代谢产物和核酸的变化。联体共生作用后表现出显著增加的因子将有可能是小鼠中观察到的恢复活力的原因。

许多生物学功能随着年龄而下降，例如神经发生或新神经元的生长。加利福尼亚大学旧金山分校的神经科学家Saul A. Villeda团队希望通过联体共生实验帮助找出促进神经元生长的因子。这些因子可能是治疗与年龄相关的认知能力下降或其他衰老的神经系统疾病的线索。Villeda和他的团队尝试在联体实验后老龄鼠体内寻找表达升高的、与干细胞相关的因子。他们首先扫描了位于大脑中心、与学习和记忆相关的海马神经元，唯一一种显著增加的是Tet2，该酶可以给基因标上一个羟甲基的化学标记，从而改变其表达。研究小组发现，这些被Tet2标记的基因均在神经元的生长中起作用（Cell Rep.2018，DOI：10.1016 / j.celrep.2018.02.001）。

研究人员发现，小鼠海马中的Tet2水平、以及该酶添加的化学标签随年龄的增长而降低，但在经历了联体共生关系的小鼠中却升高了。而且，当研究人员阻断成年小鼠海马中的Tet2活性时，神经元生长减少、动物在记忆和学习测试中的表现更差。当研究人员在成年小鼠中过度表达Tet2时，神经发生恢复到了年轻小鼠中所见的水平，并且动物的记忆得到了改善。现在，Villeda和他的团队正在确定Tet2所作用的神经元类型，从而可以揭示该酶影响的记忆类型。

另一边，斯坦福大学的分子和细胞生理学家Thomas C.Südhof和他实验室的博士后Kathlyn Gan正在鉴定促进突触形成的分子——突触是允许神经元与邻近神经元通讯的结构。突触功能随着年龄的增长而减弱。二位学者发现，在年轻血液血清中生长的神经元之间形成的突触比在老龄血清中生长的神经元更多。两种蛋白质THBS4和SPARCL1在年轻血清中含量较高（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2019，DOI：10.1073 / pnas.1902672116）。将它们添加到培养皿中培养的神经元中会增强突触形成。 Südhof和Gan现在想找出结合THBS4和SPARCL1的神经元表面的受体，并研究增强突触的形成是否可以抵消神经退行性变早期发生的突触的丧失。至少在小鼠中，再生因子显示出将神经元生长和认知功能恢复到更年轻水平的希望。

生机勃勃的血管

除此之外，还有其他研究团队聚焦于从年轻的血液揭开有关血管形成的秘密。在阿尔茨海默氏病和许多其他衰老疾病中可见到血管形成异常。位于加利福尼亚州的生物技术公司Alkahest已投资研究嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin），该因子随着年龄的增长而增加。Alkahest对嗜酸性粒细胞趋化因子在与年龄有关的黄斑变性（AMD）中所起的作用尤其感兴趣。在AMD中，异常血管在视网膜下方的一层称为脉络膜的组织中生长，渗入液体或渗入视网膜，导致失明。嗜酸性粒细胞趋化因子与位于这些血管上的受体结合后，会促进这种血管的形成。为减少异常脉络膜血管的生长，Alkahest开发了一种分子AKST4290，该分子可防止嗜酸性粒细胞趋化因子与受体结合。该公司最近报告了IIa期临床试验结果，显示AKST4290改善了先前未经治疗的AMD患者的视敏度。 Alkahest首席商务和战略官Elizabeth Jeffords说，口服药物AKST4290可能“确实具有影响力”，因为临床医生通常通过向眼睛注射标准药物疗法来治疗AMD，眼睛注射药物是一种风险更大且更具侵入性的递送方法。

另一家生物技术公司Elevian的研究人员押注一种名为GDF11的蛋白质来应对与年龄有关的疾病。与AKST4290一样，GDF11也参与血管生长。Elevian的创建者证实，在经历过联体共生的老龄小鼠中，GDF11含量增加。该公司的研究人员随后向老龄鼠注射了GDF11，发现它们表现出整个大脑的血管再生，以及室管膜下区和颗粒下层区域（subventricular & subgranular zones）的神经元生长。研究人员推测，GDF11可以通过诱导血管内壁细胞分泌能触发神经元形成的因子来刺激神经发生。换句话说，GDF11似乎不仅通过增加神经发生而起作用，而且还可以通过增强大脑的血液供应来发挥作用。

没有一种分子会停止衰老——Irina M. Conboy，加州大学伯克利分校生物工程学教授

事情并非一帆风顺。有尝试复制Elevian结果的努力表明，GDF11实际上可能会损害神经发生。例如，由中国医学科学院和北京协和医学院的研究人员于2018年进行的一项研究发现，GDF11促进了程序性细胞凋亡和神经干细胞的成熟，并阻止了它们的迁移——而这是神经干细胞修复受损组织所必需的。不过，交通大学，复旦大学和其他机构的研究人员报告与Elevian的发现一致，认为GDF11使小鼠大脑的脉管系统恢复了活力（J. Alzheimer's Dis。2018，DOI：10.3233 / JAD-170474）。尽管结果互相矛盾，Elevian仍然相信GDF11充满希望，公司将继续其寻找合适的应用以及延长其半衰期的方法。

加州大学伯克利分校的Irina M. Conboy就是2005在斯坦福大学读博士后期间进行那个著名的联体实验而激发了人们对年轻人血液治疗潜力的兴趣（Nature 2005，DOI：10.1038 / nature03260）的文章作者之一。她认为，减缓或停止衰老的研究比寻找血液中的再生因子更为复杂。她指出在联体共生生物中，动物不仅共享循环系统，而且还有免疫系统和器官系统，因此很难排除这些系统对衰老或年轻化的影响。

这项研究进行了十年后，为了控制其他身体系统的影响，Conboy实验室开发了一种类似于联体共生生物的技术，该技术允许小鼠仅交换血液。当研究人员使用该技术将年轻小鼠和老龄鼠连接起来时，他们发现，每只小鼠都有相等的部分旧血液和年轻血液在其中循环，这对年轻小鼠表现出负面影响。在年轻小鼠中，老龄血大量减少了海马神经元的生成，学习和敏捷性以及肝脏再生（Nat.Commun.2016，DOI：10.1038 / ncomms13363）。另一方面，年轻的血液对老龄鼠的认知、敏捷性或海马神经元的生成没有很明显的好处。换句话说，延缓衰老的秘诀可能不在于促进恢复活力，而在于阻断老龄血中促进衰老的因子，这些因子阻碍组织的维护和修复。

Conboy团队刚刚开始确定这些与衰老相关的因素。最近，他们将注意力转向了TGF-β（一种随年龄增长的蛋白质）。在八月份发表的一项研究中，他们表明，可以从药理上使老龄鼠体内升高的TGF-β途径活性正常化，同时添加再生因子催产素 oxytocin可以改善肌肉再生，促进海马神经元生长并增强认知能力等。 Conboy预测，要避免衰老就需要将多个因素平衡。“只用一种乐器不能演奏交响曲。”“没有单一个分子能停止衰老。”不过，联合疗法困难更多。目前，研究人员仍在尝试确定涉及的各种单因子。单因子获得FDA批准要比组合疗法容易得多。

与强制年轻人献血的恐怖方案相比，提供针对特定条件的个体因子治疗可能会感觉更容易接受，但是它们仍然引起棘手的道德问题。 DePaul大学的生物伦理学家Craig M. Klugman说，很可能只有富人才能获得这些因子，而这些因子不太可能由保险承保。这可能会导致富裕阶层更健康，寿命更长，和中等和较低收入阶层寿命较短。

无论如何，衰老及其引起的所有慢性疾病也给社会造成的损失不可估量。使人们的生活更健康更长寿的追求（哪怕是部分），与过去一个世纪改变了平均预期寿命的医学进步，在本质上是一样的、并没有很大不同。现在许多被认为是生命终点的情况或许能成为“人类冒险的起点”。缓慢而严格的寻找能够恢复我们维持和修复组织能力的分子的方法，或许将使这种冒险成为可能——尽管听起来可能没有一剂年轻血液长生不老药那么引入入胜。