在过去的十年里，科学家们已经证明了胎儿的免疫系统比最初认为的要快得多，但是哪种抗原训练新生的免疫细胞以及它如何影响随后的发育仍然是一个悬而未决的问题。在6月1日发表在《细胞》(Cell)杂志上的一项研究中，研究人员确定，在妊娠中期的人类胎儿的全身组织中都存在能激活胎儿T细胞的活细菌。

“让我兴奋的是，这篇论文提供了证据，不仅表明子宫内有微生物暴露……但它对胎儿免疫系统的教育是重要的，尤其是记忆T细胞，这对新生儿准备应对额外的抗原暴露、微生物暴露和可能的感染性致病暴露是重要的，”Indira Mysorekar说，他是华盛顿大学医学院的生物学家，他撰写的一篇评论文章将发表在《细胞》杂志上。“它支持了最近发表的其他研究，这些研究表明，胎儿在子宫内暴露，胎儿[免疫]教育在子宫内就开始了。”

为了排除细菌DNA的来源是污染，研究人员将胎儿样本发给了以色列魏茨曼研究所(Weizmann Institute)的合作者，后者也发现了细菌DNA的证据。团队还测序的控制:缓冲区用来清洁工具在医院和在实验室里,拭子的手研究人员处理胎儿样本和感动任何表面胎儿组织可能有联系,和所有的试剂用于提取和DNA序列。2017年，新加坡A*STAR的免疫学家Florent Ginhoux及其同事发现，胎儿免疫系统在妊娠中期开始运作。他解释说:“看起来胎儿的免疫系统在早期就相当迅速地发挥了作用。”他补充说，这一发现与长期以来的假设相反，即婴儿在出生时就接受了第一个巨大的免疫挑战，并从阴道微生物群开始与外界接触。虽然其他研究小组已经证实了胎儿免疫系统在妊娠中期出现，但仍不清楚胎儿免疫细胞识别哪种抗原。

为了回答这个问题，Ginhoux再次与新加坡杜克-新加坡国立大学医学院的Jerry Chan和Salvatore Albani，以及纳奥米·麦戈文(Naomi McGovern)合作。麦戈文曾是a *STAR的博士后，现在在英国剑桥大学经营自己的实验室。研究人员使用16S核糖体RNA对各种胎儿和胎盘组织进行测序——从妊娠中期流产中获得——表明在胎儿的肠道、肺部、皮肤和胎盘中都有微生物的痕迹。

通过比较来自控制组和来自胎儿组织的信号，研究小组确定了一个与胎儿中存在的特定微生物相对应的遗传信号。Ginhoux说:“这是一个低生物量信号，但不太可能是噪音。”

该团队从胎儿组织中培养出活细菌，包括一些在对照组中没有发现的特定微生物。然后，他们为扫描电子显微镜准备了胎儿肠道——除了皮肤之外，显示出最大微生物群落的组织。肠组织来自一个估计孕龄为10周的胎儿和三个估计孕龄为14周的胎儿。Ginhoux说，“让我们惊讶的是，我们可以在14周胎儿的肠道中找到微生物”，但10周胎儿却没有，这表明细菌在发育的某个阶段后会在肠道中定居。这些细菌只分布在肠腔的特定区域，其结构看起来好像与黏液(一种由上皮细胞释放的类似黏液的物质)绑定在一起。

14周大的人类胎儿中肠的典型扫描电镜显示有细菌的粘膜区域(红色箭头)

Cell，doi: 10.1016 / j.cell.2021.04.039, 2021年

最后，研究人员发现，他们在胎儿体内发现的一些细菌物种可以激活从胎儿组织中分离出来的记忆T细胞。他们设计了一个体外系统来监测T细胞的激活和扩张。Ginhoux解释说:“我们在组织中发现的被激活的T细胞，其中一些可能已经被教育或被激活，以对分离出来的微生物做出反应。”研究结果表明，微生物是参与人类早期免疫发育的因素之一，“可能是人类终身健康和免疫力的基础。”

哥伦比亚大学的免疫学家唐娜·法伯没有参与这项研究，她说:“想到你这么早就接触到细菌，这很有趣。”“那么问题来了，这些细菌来自哪里?””她问道。

Ginhoux同意说:“母婴垂直传播微生物是一种完全未知的机制。”“在发育过程中，母亲和胎儿之间有很多沟通和交流。”

据Mysorekar说，另一个悬而未决的问题是，子宫内接触微生物如何影响胎儿免疫发育。“启动教育的胎儿免疫细胞感觉到或接收到的信号是什么?””她问道。这项工作“推动了这个领域的开放，并真正强调了还有很多问题需要解决。”