今年早些时候，美国食品和药物管理局批准了有史以来最昂贵的药物投放市场，这是一种针对脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）的基因疗法，单剂费用高达200万美金。脊髓性肌萎缩症是一种神经肌肉疾病，严重时会导致婴儿死亡。获批的基因疗法适用于治疗受影响的新生儿，但是由于某些类型的SMA的症状可能在出生前出现，因此较早的治疗可能会更有效。

在12月4日发表在《 Molecular Therapy》上的一项研究中，研究人员成功修复了尚在怀孕母鼠子宫内的小鼠胚胎模型所携带的存活运动神经元1（survival motor neuron 1，SMN1）基因突变——该突变会导致人的脊髓性肌萎缩症。与未治疗的动物相比，治疗后出生的小鼠相比未治疗的对照寿命更长，症状更少。

脊髓性肌萎缩症与SMN 1
SMN1编码用于维持运动神经元的必需蛋白，运动神经元是负责控制肌肉运动的神经细胞。儿童基因突变的结果是运动神经元的丧失，导致肌肉无力和相关并发症。具统计每6,000至10,000名婴儿中的一名受SMA影响。对于这些受SMA影响的婴儿，纠正SMN1序列是一种有效的治疗方法。 Zolgensma就是最近获批用于这种疾病的基因治疗药物——由静脉注射一种腺相关病毒将SMN1基因正常拷贝递送到患者细胞，帮助婴儿获得正常发育所需的蛋白质。据报道，最早得到治疗的婴儿恢复程度最好，6个月大接受治疗的婴儿与未接受治疗的婴儿相比没有严重的肌肉萎缩和失去对肌肉控制，但已经受到了不可逆转的伤害。虽然这种药物价格高达200万美金以上，但只需单剂治疗相比其他治疗药物（获批的Spinraza第一年脊髓注射费用75万美元，以后每年37.5万美元）可能还是会更受青睐。罕见病治疗药物通常会因为患者绝对数量少而价格高昂（全美一年约400名婴儿受SMA影响）。

胎儿的基因修复
由于治疗越早开始越好，胎儿基因治疗成为研究人员关注的目标。为了查看是否可以在出生前完成类似的修复，研究小组测试了两种不同的注射方法：一种注射到胎盘（胎盘内，IP），另一种注射到脑侧脑室之一（脑室内，ICV）。事实证明，后者更为有效。通过将病毒载体注射到胎儿的大脑中，该病毒将直接进入脑脊髓液，“与IP注射相比，它将以很高的效率转导脊髓中的运动神经元，” Afrooz Rashnonejad说。她还在土耳其伊兹密尔的埃格大学（Ege University）工作时就参加了这项研究，最近搬到了俄亥俄州哥伦布的全国儿童医院。

然后，Rashnonejad和她的同事监测了接受注射治疗后足月出生的小鼠。未治疗的SMA小鼠存活期不超过14天，用带有正常SMN1拷贝的载体治疗的小鼠的中位寿命为63或105天（取决于携带该基因卡盒/cassette类型），比未治疗的SMA小鼠要长得多，但仍然少于野生型幼崽（平均寿命为405天）。治疗小鼠也比未治疗小鼠更重，但是比健康的小鼠轻。

研究人员还观察到了细胞和分子水平的差异。SMN1蛋白水平在大脑和脊髓中完全恢复，治疗小鼠中的运动神经元数量相比未治疗更高。

胎儿基因疗法在其他情况下的应用

这是病毒载体首次用于成功地增强出生前SMA小鼠中的基因表达。在子宫内编辑基因组的干预措施此前已用于模拟其他严重遗传疾病的小鼠中。例如，去年，伦敦大学学院的基因疗法研究人员Waddington及其同事使用胚胎基因疗法尝试治疗受戈谢病（Gaucher disease）影响的小鼠，戈谢病是一种对新生儿可能致命的神经退行性疾病。其他成功的尝试包括对受β-地中海贫血（遗传性血液病）影响的小鼠、和患有单基因肺部疾病（通常会导致新生儿死亡）的小鼠进行子宫内基因编辑。

加州大学旧金山分校的胎儿和儿科外科医生Tippi MacKenzie（并未参加这项研究）认为这是一篇重要论文，因为这是首次在SMA小鼠中成功进行胎儿基因治疗。 “在考虑进入临床试验之前，必须首先在小鼠疾病模型中这样做。 。 。该小组为文献提供了非常重要的一篇。”她表示，在最近一次有关子宫内基因治疗的全国会议上，讨论了如何“将其临床应用推进FDA。我们肯定会朝着这个方向发展，但是我们还没有一个特定的程序，因为目前尚不清楚哪种疾病应该是第一种。”“ SMA非常有意义，因为它是非常严重。” 但是同时，她观察到会议上得出的结果表明，接受Zolgensma（200万一剂的）治疗的新生婴儿“情况很好，比任何人想象的都要好。因此不确定是否需要把治疗推进到出生前。” 可能，一种非常罕见的SMA——即会导致婴儿在出生前死亡的类型，会更适合作为产前基因治疗的模型。

伦敦大学学院的基因疗法研究人员Waddington说，研究人员可能必须等待新生儿基因治疗成为某些疾病的标准，然后才能在人类中使用胎儿基因治疗。 “一旦我们真正了解了这种方法的效率，并且一旦发现在人类中越早采取行动就会越有效。 。 。那么我们也许就能进行胎儿基因治疗。 他假设：“我认为距实现这一目标还需要五年多的时间。”他没有参加这项工作，但是本文的审稿人之一。他和其他同事此前也曾尝试过对SMA小鼠进行胎儿基因治疗，但由于技术上的困难而失败了。 “因此很高兴看到这个小组确实做得非常好。”

不过基因治疗代价如此昂贵，如果得知胎儿具有严重遗传病，恐怕多数人的选择还是放弃胎儿吧——毕竟，治疗手段是否能完全修复缺陷、是否会对以后造成影响仍是未知数。但是研究人员在这一领域的进展还是值得关注的。